Любопытно, что прицельное уничтожение PDN-содержащих нейронов в этой области гипоталаму...
Любопытно, что прицельное уничтожение PDN-содержащих нейронов в этой области гипоталамуса также приводило к развитию у мышей повышенного аппетита, набору массы тела и к постепенному нарушению метаболизма глюкозы. Прицельный генетический нокдаун рецептора HTR2C либо прицельная активация PDN-позитивных нейронов, напротив, позволяли организму мышей противостоять развитию нежелательных явлений. Применение агониста рецептора HTR2C повышало активность PDN-позитивных нейронов и уменьшало нарушения метаболизма – по мнению авторов, это говорит о том, что оланзапин является обратным агонистом, то есть обеспечивает полное прекращение активности рецептора, в то время как в отсутствие химического воздействия рецептор продолжает проявлять некоторую базовую активность (это называется «конституциональная активность»), которая ниже, чем активность рецептора под воздействием агониста. Препарат тедуглутид привлёк внимание ученых своей способностью предотвращать развитие у животных гипотермии под воздействием оланзапина. Тедуглутид воздействует на рецептор глюкагоноподобного пептида типа 2 (GLP-2), и ранее сообщалось, что генетический нокаут этого рецептора на проопиомеланокортин-позитивных нейронах вызывает набор веса и нарушает метаболизм глюкозы. Авторы показали, что рецептор GLP-2 обнаруживается и на PDN-позитивных нейронах, а при получении мышами глюкагоноподобного пептида типа 2 у них не развивается ни гипотермия, ни набор веса, ни нарушения метаболизма, несмотря на получение оланзапина. Таким образом, можно предположить, что ученым из Китая удалось открыть механизм развития негативных метаболических эффектов при приеме антипсихотиков. Исследователи также отметили, что негативные эффекты оланзапина были более выражены у мышей-самок – такая закономерность отмечалась и у людей, получающих препарат. Наконец, они решили проверить, не помешает ли активация PDN-нейронов гипоталамуса развитию лечебного действия оланзапина – для этого авторы вводили мышам NMDAR-антагонист MK-801, воссоздающий у животных некоторые отклонения в работе мозга и в поведении, которые считаются аналогами отклонений, наблюдаемых при шизофрении. Оланзапин продолжал оказывать положительное действие, нормализуя показатель под названием «преимпульсное ингибирование», несмотря на активацию PDN-нейронов. Это открывает возможность для опробования тедуглутида и иных аналогов ГПП2 на пациентах-добровольцах, получающих антипсихотическую терапию.