Габапентиноиды — история улучшения молекул. — 26 мая 2026 г. в 16:27:23.552
Габапентиноиды — история улучшения молекул. 1. Габапентин — первый препарат из этой группы. Механизм действия — связывание с α2δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов, что приводит к снижению пресинаптического входа кальция и, как следствие, к уменьшению высвобождения возбуждающих нейромедиаторов (в первую очередь глутамата) из гиперактивных нейронов. Клинически — противоболевой эффект, в некоторой степени седативный. Проблемы — низкая и нелинейная биодоступность, неселективность в отношении подтипов α2δ-1 и α2δ-2. α2δ-2 экспрессируется преимущественно в мозжечке, что и даёт симптомы головокружения. Неселективность связана со структурой молекулы — она не жёсткая, меняет форму, подстраивается под рецептор. 2 и 3. Прегабалин и габапентин энакарбил — улучшена фармакокинетика, биодоступность высокая, предсказуемая и линейная, но остаётся проблема неселективности. 4. Мирогабалин (зарегистрирован в Японии) — биодоступность сохранена, при этом повышена селективность: за счёт более жёсткой структуры молекулы — большая аффинность к α2δ-1, чем к α2δ-2. Противоболевой эффект сохранён, выраженность головокружения несколько меньше. 5. Крисугабалин — ещё более жёсткая структура молекулы, что позволило повысить аффинность к α2δ-субъединице в 23 раза по сравнению с прегабалином (по данным in vitro связывания). Теоретически такая структура молекулы обеспечивает еще большую, чем у мирогабалина, селективность к первому типу (противоболевой эффект), чем ко второму (побочные в виде головокружения). Но по факту в исследованиях только 40 мг дает существенно ниже риск головокружения (10 %), чем рабочие дозы прегабалина (20-30 %). При этом рабочий диапазон доз 40-80 мг, что существенно ниже, чем у прегабалина и габапентина. Также отмечено существенно меньшее накопление в головном мозге, что потенциально снижает риски нейротоксичности. Биодоступность достаточная и линейная. В доклинических моделях не показал аддиктивного потенциала, но и прегабалин на самом деле тоже далеко не во всех подобных экспериментах. Интересно, что крисугабалин был разработан в Китае (компанией Haisco ) и там же зарегистрирован — в мае 2024 для лечения диабетической периферической нейропатической боли, в июле 2024 — для постгерпетической невралгии. Пожалуй, это одна из первых известных мне инновационных молекул, придуманных именно китайской фармкомпанией. Так как с Китаем дружим, можемнадеяться, что и к нам этот препарат приедет.