Вот ключвой момент, который я вынесла из консультации:
Вот ключвой момент, который я вынесла из консультации: 1. Мне нельзя пероральные синтетические гормоны, которые метаболизирует печень из-за нарушений детокса (можно трансдермальный эстрожель) 2. И ни в коем случае нельзя спирали. И вот я получила ответ на вопрос, который бурно обсуждался под одной из историй понедельника, почему одним спираль хорошо, а другим - плохо. Причина в работе фермента цитохрома CYP3A4 Раскрою этот момент поподробнее, но придется углубиться в биохимию и разобраться в том, как устроена детоксикация эстрогенов. Сначала кратко о нормальном пути, чтобы было понятно, где левоноргестрел (активное действующее вещество спиралей) может вмешиваться. Фаза I — гидроксилирование. Эстрон и эстрадиол окисляются ферментами цитохрома P450 в печени. Основные пути: ✔️ 2-гидроксилирование (через CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4) — образуются «хорошие» метаболиты с антиэстрогенной активностью. ✔️ 4-гидроксилирование (через CYP1B1) — образуются катехолэстрогены, потенциально генотоксичные. (Рак) ✔️16α-гидроксилирование (через CYP1A1, CYP3A) — образуются метаболиты с сильной эстрогенной активностью, ковалентно связывающиеся с рецепторами эстрогена. (Рост миом, фиброаденом) Фаза II — конъюгация. Катехолэстрогены (2-OH и 4-OH) метилируются ферментом COMT (катехол-О-метилтрансфераза) с использованием SAMe в качестве донора метильных групп. Также идут реакции сульфатирования (сульфотрансферазы) и глюкуронирования (UGT-ферменты). Фаза III — выведение. Конъюгированные эстрогены выводятся с желчью и мочой. В кишечнике бактериальная β-глюкуронидаза может расщеплять глюкурониды, возвращая эстрогены в кровоток (энтерогепатическая рециркуляция). Где левоноргестрел может влиять на этот процесс 1. Конкуренция за CYP3A4 Левоноргестрел метаболизируется преимущественно через CYP3A4 — тот же фермент, что участвует в 2-гидроксилировании эстрогенов (защитный путь). Создаётся конкуренция за фермент: если CYP3A4 занят метаболизмом левоноргестрела, эстрогены могут чаще идти по альтернативным путям — 4-OH (через CYP1B1) и 16α-OH, которые считаются менее благоприятными. 2. Сдвиг в сторону 16α-гидроксилирования Исследование Women's Health Initiative показало, что у женщин, принимавших эстроген + прогестин (E+P), метаболизм эстрогенов чаще шёл по 16-пути, тогда как у принимавших эстроген без прогестина — по более безопасному 2-пути. Это косвенно указывает, что добавление синтетических прогестинов может смещать баланс эстрогеновых метаболитов в менее благоприятную сторону. 3. Нагрузка на фазу II (метилирование и глюкуронирование) Левоноргестрел сам подвергается конъюгации — образует сульфатные и глюкуронидные конъюгаты, выводящиеся через кишечник и почки. Это означает, что: Глюкуронирование левоноргестрела и эстрогенов идёт через одни и те же UGT-ферменты — возможна конкуренция. Для метилирования катехолэстрогенов через COMT нужен SAMe (S-аденозилметионин). Левоноргестрел не метилируется через COMT напрямую, но общая метаболическая нагрузка на печень может снижать доступность кофакторов для фазы II детоксикации эстрогенов. 4. Влияние на ГСПГ и свободную фракцию эстрогенов Левоноргестрел связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). При системном применении (таблетки, импланты) он может влиять на уровень ГСПГ, изменяя соотношение свободной и связанной фракций как самого левоноргестрела, так и эстрогенов. Больше свободного эстрадиола — больше нагрузки на детоксикационные пути. С миреной этот эффект менее выражен из-за низких системных концентраций. 5. Локальный парадокс: в эндометрии левоноргестрел помогает Важно разделить системное и местное действие. Локально в эндометрии левоноргестрел, напротив, способствует инактивации эстрогенов: он повышает активность 17β-ГСД 2-го типа (превращает активный эстрадиол в слабый эстрон) и стимулирует сульфотрансферазу (связывающую эстрон в неактивный эстрона сульфат). Также он снижает экспрессию эстрогеновых рецепторов в эндометрии. Это защитный механизм, но он работает