Душные инсайты о биологических фишках метастатического КРР в ходе метастазирования
Душные инсайты о биологических фишках метастатического КРР в ходе метастазирования От врача-онколога, химиотерапевта Григория Алексеевича Чижа 1. Авторы упомянутой выше работы проследили транскриптомные изменения в разных слоях клеток в первичной опухоли. В зависимости от глубины инвазии опухоли, в разных слоях клеток прослеживались некоторые транскриптомные различия: - в более глубоких слоях (инвазия в строму и далее) авторы отметили более интенсивное ядерное окрашивание HIF1a. Как вы помните, это фактор транскрипции, который вовлечен в регуляцию активности "медиаторов" эпителиально - мезенхимального перехода (Zeb, drist Twist и т.д.) - a.ka.инвазии и метастазирования. Вовлечен HIF1a оказывается ровно также, как и TGF-beta, следы экспрессии которого исследователи также обнаружили в более глубоких слоях клеток Эта же экспрессия HIF1a также свидетельствует о том, что клетки в глубоких слоях перешли к пути получению энергии путем анаэробного гликолиза - своеобразного бага опухоли, который на самом деле фича и дает ей массу преимуществ (подробнее - тут) Иными словами, прогрессирование колоректального рака в различных слоях ткани сопровождается скоординированным транскрипционным и метаболическим перепрограммированием в сторону гипоксически адаптированного и инвазивного фенотипа. 2. В разных сайтах метастазирования и в первичной опухоли есть свои различия в организации межклеточного матрикса и микроокружения Не вдаваясь в детали, лишь упомяну, что между клетками микроокружения (макрофаки, фибробласты) и опухолевыми в первичном очаге и в зоне метастатических ниш (печень/легкие) прослеживалась активность разных осей хемокин - лиганд (например, COL4A–CD4 в печени, CCL5–CCR1/5, первичной опухоли). Это также отражалось на клеточном составе, формирующим опухолевое микроокружение - что в целом намекает нам на то, что формирование метастатического поражения в разных органах при КРР имеет свои молекулярные особенности, которые и определяют органотропность и характер метастатической болезни (вероятно, в куда большей степени, чем анатомические особенности локализации опухоли) 3. Макрометастазы и микрометастазы имеют разное микроокружение. Авторы продемонстрировали, что опухолевые клетки, формирующие микрометастазы, были в большей степени окружены лимфоцитами и макрофагами (которые, вероятно пытались безуспешно их уничтожить), в то время как макрометастатические очаги "выстилались" фибробластами, которыми они как бы "инкапсулируются". Примечательно, что в микрометастатических очагах прослеживались свидетельства функционального истощения лимфоцитов PD-1 и TOX) Отсюда мне становится куда более очевидным, что лечение "микрометастатической болезни" - чем, по сути выступает адъювантная терапия и макрометастатической болезни (1 линия) - даже на уровне организации опухолевого поражения выступают чрезвычайно разными сценариями лечения и по сути представляют собой разные процессы; очевидно, требующие немного разного подхода в лекарственном лечении 4. ну и самое любопытное, что мне бросилось в глаза: исследователи охарактеризовали сигнатуру из шести генов, экспрессия которых прослеживалась в микрометастазах и затем прослеживалась в макрометастазах - речь о генах RNF40, AEN, WEE1, BCL7B, YME1L1 и COX17 (их мы обсудим как нибудь потом) - экспрессия этих генов отмечалась в макрометастазах у пациентов, столкнувшихся с рецидивом/прогрессированием заболевания. На основании чего предлагается "поменять стратегию анализа по цоДНК для тех пациентов, у которых в первичной опухоли/макрометастазе нашлась эта сигнатура" (с) Но поскольку пациентов чрезвычайно мало, это пока только шокирующие гипотезы. Меня больше выносит от факта того, что онкология продвинулась до изучения геномного ландшафта циркулирующих опухолевых клеток. И то, как это контрастирует с проблемами дефектуры, включения препаратов в жнвлп и другими особенностями оказания онкологической помощи Далее👇👇👇