Противораковый препарат zavondemstat мог войти в клинические испытания с неверным поним...
Противораковый препарат zavondemstat мог войти в клинические испытания с неверным пониманием его работы Новое исследование под руководством Университета Сиднея совместно с Гете-университетом, Оксфордским университетом и Институтом исследования рака в Лондоне показало, что экспериментальный препарат zavondemstat и родственное соединение QC6352, разрабатываемые для лечения колоректального рака, рака поджелудочной железы и простаты, действуют преимущественно не через белки семейства KDM4, а за счет блокировки фермента DHODH. Последний необходим раковым клеткам для производства молекул, обеспечивающих быстрый рост. Как отметила ведущий автор профессор Ленка Мунос, DHODH можно представить как машину, производящую «кирпичи» для новой ДНК: при ее отключении клетка лишается строительного материала для копирования ДНК и деления. Результаты опубликованы в Nature Chemical Biology. Открытие возникло при проверке возможности перепрофилирования соединений для терапии глиобластомы. Другие ингибиторы KDM4 не воспроизвели противоопухолевый эффект QC6352, что указывало на иной механизм действия. На стволовых клетках глиобластомы, полученных от пациентов, моделях опухолей и серии генетических и молекулярных экспериментов исследователи проследили эффект до DHODH, а не KDM4. Это может повлиять на интерпретацию предыдущих работ, в которых QC6352 использовался как ключевой инструмент для изучения биологии KDM4, и иметь последствия для продолжающейся клинической разработки zavondemstat. По словам Мунос, ошибка в определении механизма действия ведет к плохо спланированным клиническим испытаниям, неверному отбору пациентов и годам исследований, направленных на неверную биологическую мишень. Результаты также указывают на ингибирование DHODH как возможное новое направление для терапии глиобластомы. Несколько препаратов, нацеленных на DHODH, уже изучаются при других видах рака, что допускает их будущие испытания у пациентов с опухолями мозга. Кроме того, исследователи создали новые соединения, подавляющие KDM4 без влияния на DHODH, что позволит точнее изучать роль KDM4 в будущих онкологических исследованиях.