❇️ За пределами G12C – результаты клинических исследований
❇️ За пределами G12C – результаты клинических исследований Представил Федянин Михаил Юрьевич - руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, врач-онколог ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», заведующий кафедрой онкологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, председатель рабочей группы по разработке Клинических рекомендаций RUSSCO, член правления RUSSCO, доктор медицинских наук, Москва на Конференции RUSSCO «Иммуноонкология. Агностические маркеры в онкологии» 21 августа 2026 г 🔷 Сложность ингибирования KRAS и его роль в канцерогенезе Мутации в гене KRAS встречаются у трети пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно часто при раке легкого и колоректальном раке. Однако их разнообразие (во 2-ом, 3-ем, 4-ом экзоне) затрудняли создание универсального ингибитора. Классические препараты, связывающиеся с активным центром, были неэффективны из-за отсутствия стабильной конформации. 🔷 KRAS - мишень Появление мутации KRAS часто предшествует формированию инвазивного фенотипа опухоли, что делает её ключевым драйверным событием. Воздействие на KRAS на ранних стадиях может предотвратить развитие рака. Мутация G12C, самая известная, занимает лишь 4-ое место среди всех мутаций KRAS. При немелкоклеточном раке легкого она наиболее частая, тогда как при других локализациях преобладают G12D и G12V. Например, G12R патогномонична для рака поджелудочной железы. 🔷 Не панацея Изолированное выключение KRAS при наличии вторичных мутаций в других генах (SMAD4, CDK2, TP53) может давать относительно низкую эффективность. Это подчеркивает необходимость комбинированных подходов. 🔷 Эволюция G12C ингибиторов: от монотерапии к комбинациям Первые G12C ингибиторы демонстрировали объективные ответы у 20-30% пациентов, но медиана выживаемости без прогрессирования составляла всего 4 месяца. В химиорефрактерном состоянии результаты были скромными. «Если мы берем конкретные нозологии, например, рак толстой кишки, то монотерапия препаратами, воздействующими на G12C мутированные белки RAS, она малоэффективна. Всего 7% объективных ответов» При колоректальном раке низкая эффективность монотерапии связана с гиперэкспрессией EGFR. Комбинация G12C ингибиторов с анти-EGFR антителами (например, соторасиб с панитумабом или адаграсиб с цетуксимабом) увеличивает частоту объективных ответов до 25-30% и улучшает ВБП, хотя ОВ остается эквивалентной контрольной группе. 🔷 Перенос на ранние линии терапии Исследования показывают, что перенос G12C ингибиторов на 2-ую линию лечения (вместо 3-ей или 4-ой) значительно улучшает медиану ВБП с 4 до 7-8 месяцев. Это указывает на потенциал использования этих препаратов на более ранних стадиях, до появления множественных мутаций резистентности. Механизмы резистентности, такие как появление повторных мутаций в KRAS, требуют новых стратегий. Комбинация с химиотерапией (например, FOLFIRI + панитумумаб + соторасиб) при G12C может быть следующим шагом, т.к. демонстрирует до 60% объективных ответов во 2-ой линии лечения. 🔷 G12D ингибиторы и pan-RAS ингибиторы Ингибиторы G12D показывают более высокую эффективность в монотерапии по сравнению с G12C. При раке легкого и поджелудочной железы они дают до 40% объективных ответов. При КРР требуется комбинация с анти-EGFR антителами. 🔷 Осторожно с иммунотерапией Комбинация G12D ингибиторов с иммунотерапией (анти-PD-1) не всегда приводит к значимому улучшению результатов, особенно при нозологиях, нечувствительных к ИТ. Слепое комбинирование без теоретических предпосылок неэффективно. Pan-RAS ингибиторы, такие как Дараксонрасиб, представляют собой новый класс препаратов. Они не ингибируют активный центр напрямую, а препятствуют соединению RAS с RAF, изменяя конформацию молекулы KRAS. Это позволяет воздействовать на различные мутации KRAS, но в основном при раке поджелудочной железы, для которой этот препарат является прорывом. При КРР требуется комбинировать Дараксонрасиб с анти-EGFR (цетуксимаб, панитумумаб). ДАЛЕЕ 👇👇👇