НАЧАЛО 👆👆👆
НАЧАЛО 👆👆👆 🔷 Улучшение 1-летней ОВ при раке поджелудочной железы с Дараксонрасибом Дараксонрасиб показал прорывные результаты при раке поджелудочной железы во 2-ой линии лечения, улучшая медиану ОВ с 6 до 13 месяцев. Его комбинация с химиотерапией (например, гемцитабин+набпаклитаксел) в 1-ой линии рака поджелудочной железы демонстрирует 58% объективных ответов, что значительно выше, чем монотерапия. 🔷 Двойное ингибирование Перспективным направлением является комбинация pan-RAS ингибиторов со специфическими RAS-ингибиторами (например, Золдонрасиб + Дараксонрасиб при G12D мутации). Это показало до 50% объективных ответов и медиану ВБП 7-9 месяцев при раке поджелудочной железы. 🔷 Иммунотерапия и клеточная терапия: неоантигены KRAS Мутации KRAS являются неоантигенами (не встречается в нормальных клетках), то есть специфичными для опухолевых клеток. Это открывает возможности для иммунотерапии. Решили попробовать нагрузить иммунную систему неоантигеном через пептидные вакцины. «Если мы нагрузим нашу иммунную систему данным неоантигеном, то мы получим ответ. Почему нагрузим? Почему, например, так иммунная система не реагирует на [KRAS]? На самом деле сложный вопрос. Может быть, недостаточно этого антигена» 🔸Пептидные вакцины: исследование ELI-002 при раке поджелудочной железы и колоректальном раке показало: сам по себе иммунный ответ к мутантным пептидам KRAS не гарантирует увеличения общей выживаемости (медиана 16 мес). Рандомизированные данные пока не подтверждают эффективность вакцин, возможно, из-за малого числа неоантигенов или дисбаланса в группах. Однако есть нюанс: у пациентов с сформированным иммунным ответом медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) не была достигнута (85–90% без прогрессирования через 9 мес.), тогда как без иммунного ответа она составляла лишь 4 мес. ELI-007 (семивалентная вакцина): II фаза при раке поджелудочной железы не показала улучшения выживаемости (ВБП), несмотря на высокий иммунный ответ (85%). Выявлен дисбаланс по качеству резекций (R0/R1). Для уточнения эффективности запущены исследования III фазы, строго отбирающие пациентов после R0-резекций. Ждем результатов. Персонализированные мРНК-вакцины: Теоретически способны вызывать Т-клеточный ответ у 100% пациентов, но доказательная база (рандомизированные данные) пока отсутствует. 🔸TCR-Т-терапия: генетически модифицированные Т-лимфоциты, способные распознавать специфические мутации KRAS (например, G12V), показали до 50% объективных ответов. Однако эффекты были недолгими, что требует дальнейших исследований для повышения персистенции клеток и снижения токсичности. 🔷 Обходные пути: МЕК и митотические мишени Помимо прямого ингибирования KRAS, исследуются подходы, направленные на нижележащие молекулы сигнального пути MAP, такие как MEK. 🔸MEK-ингибиторы: классические MEK-ингибиторы оказались неэффективными при KRAS-мутациях. Новые пульсирующие MEK1/2 ингибиторы (например, атебиметиниб в комбинации с гемцитабин + наб-паклитакселом) при раке поджелудочной железы показали 36% объективных ответов и улучшение ОВ, что привело к запуску рандомизированных исследований. 🔸Ингибиторы PLK1: при KRAS-мутированном КРР наблюдается высокая экспрессия PLK1, ключевого фермента для пролиферации опухолевых клеток. Комбинация ингибитора PLK1 (онвансертиб) с химиотерапией (Folfox/Folfiri) показала до 72% объективных ответов при высоких дозах (30 мг), что требует дальнейшего изучения, это только IB фаза исследования. 🔷 Недостаточность монотерапии Как и в случае с KRAS-ингибиторами, ингибиторы нижележащих путей часто неэффективны в монотерапии и требуют комбинированных подходов для достижения значимых результатов. Будущие исследования будут сфокусированы на комбинациях с анти-EGFR, химиотерапией, применении на ранних линиях и сочетании pan-RAS ингибиторов со специфическими RAS-ингибиторами. Видео: https://vkvideo.ru/video-33273102_456240130 #KRAS —————————- Не теряйте: 🔴 ССЫЛКА на ЧАТ и все ресурсы нашего сообщества