Почему при серповидно-клеточной анемии эритроциты имеют форму серпа?
Почему при серповидно-клеточной анемии эритроциты имеют форму серпа? Серповидно-клеточная анемия (СКА) – наследственное заболевание, связанное с изменением строения молекулы гемоглобина (т.н. гемоглобинопатия). У больных СКА синтезируется аномальный гемоглобин S (HbS), у здоровых людей синтезируется нормальных гемоглобин А (HbA). Но в чем различия HbA и HbS? Начнем, как я люблю, издалека. Гемоглобин – это белок. Белки – это последовательность аминокислот. Дирижируют последовательностью аминокислот гены. Ген – это «инструкция», в которой прописано, как должен выглядеть конкретный белок. Последовательность и состав аминокислот для белка важны, ведь это напрямую определяет его функцию. Появление HbS связано с мутацией гена HBB, который кодирует синтез β-цепи гемоглобина. В результате в молекуле гемоглобина (в шестом положении β-цепи) происходит аминокислотная замена – в нормальном гемоглобине (HbA) там находится глутаминовая кислота, а в HbS – валин. Ну, хорошо. Но как это должно объяснить изменение формы эритроцитов? И отличаются ли нормальные и серповидные эритроциты только формой? В изменении формы и свойств серповидных эритроцитов играют роль несколько механизмов. Для понимания одного, придется немного вспомнить курс биохимии и о том, что такое изоэлектрическая точка белка. Белки бывают растворимыми и нерастворимыми. Кератин, входящий в состав ногтей и волос, и коллаген в сухожилиях в воде не растворимы, за что мы им благодарны. Но многим белкам, чтобы выполнять свою функцию, нужно быть растворенными в среде. Растворов в организме много – кровь, желудочных сок, спинномозговая жидкость, моча и т.д. В растворах каждая белковая молекула имеет заряд. Он определяется свободными -NH и -COOH группами. В зависимости от кислотности (pH) раствора заряд белка будет меняться. Изоэлектрическая точка (ИЭТ) – это такое значение pH среды, в которой заряд белка становится равен нулю. Молекула белка, не имеющая заряда, теряет способность передвигаться в электрическом поле. Ее разнозаряженные концы начинают притягиваться друг к другу, сворачивая молекулу в клубок. Поэтому в ИЭТ белки имеют свойство кристаллизоваться и выпадать в осадок. ИЭТ – константная величина, определенная для каждого белка. Т.е. это не какое-то одно общее значение для всех белков. ИЭТ пепсина и ИЭТ амилазы находятся в разных диапазонах pH, что интуитивно понятно, ведь они работают в разных условиях. Теперь вернемся обратно к гемоглобинам, а точнее к их отличным аминокислотам. Глутаминовая кислота является моноаминодикарбоновой, т.е. это полярная отрицательно-заряженная кислота (т.е. в нейтральных условиях у нее отрицательный заряд). Её ИЭТ находится в pH < 7 (если по справочнику, то в рН = 3,2). Валин – аминокислота моноаминомонокарбоновая, т.е. неполярная. Его ИЭТ находится в значениях рН, близких к 7 (по справочнику рН = 5,9) Соответственно, эти различия будут определять смещение ИЭТ для всей молекулы гемоглобина. ИЭТ для HbA находится в более низких значениях pH, чем у HbS. Поэтому, в сравнении с нормальным, HbS менее стабилен в крови, кислотность которой близка к нейтральной. Его растворимость существенно снижена, что, в том числе, ведет за собой ухудшение его функционирования. Осмотическая резистентность серповидных эритроцитов также снижена, в виду чего они более чувствительны к колебаниям pH, и вообще к любым воздействиям, что отражается в их склонности к гемолизу. А почему меняется форма? Во-первых, как уже отмечено выше, в значениях близких к ИЭТ HbS перестает хорошо растворяться и начинает кристаллизоваться. Во-вторых, замена в β-цепи глутаминовой кислоты на валин приводит к возникновению «липкого» участка – места с неполярным остатком на поверхности молекулы гемоглобина. В дезоксигемоглобине S имеется участок, комплементарный «липкому». Комлементарные участки двух молекул дезоксигемоглобина S сшиваются друг с другом, образуя агрегаты большой длины. А учитывая, что в одном зрелом эритроците около 300-400 млн молекул гемоглобина, это все складывается в