❇️ 8 причин того, почему иммунотерапия при MSS колоректальном раке не работает
❇️ 8 причин того, почему иммунотерапия при MSS колоректальном раке не работает Мы не используем какую-либо терапию не только из-за отсутствия эффективности по данным клин. исследований, но также из-за конкретных причин патогенеза и первичной резистентности. Как я уже писал выше, MSS КРР (около 90% всех случаев колоректального рака) остаётся практически невосприимчив к иммунотерапии. Вот ещё причины первичной резистентности: 1) Низкая мутационная нагрузка (TMB) и слабое образование неоантигенов. У MSI-H опухолей в среднем около 30 мутаций/Мб, у MSS - около 4мут/Мб (хотя сама по себе ТМВ - не самый главный предиктор ответа на ИТ). 2) Гиперактивация WNT/β-катенин сигнального пути - один из ключевых драйверов иммунного исключения. Активация этого пути почти всегда встречается при MSS и крайне редко при MSI-H. β-катенин подавляет рекрутирование основных АПК - дендритных клеток через нарушение транскрипции хемокина CCL4 (через экспрессию репрессора транскрипции ATF3), из-за чего CD8+ Т-клетки не могут адекватно узнавать опухолевые антигены. 3) Опухолевое микроокружение. При MSS КРР большое количество иммуносупрессорных клеток - Treg, миелоидных супрессорных клеток (MDSC), опухоль ассоциированных макрофагов (TAM), которые подавляют иммунный ответ. 4) Активное ремоделирование внеклеточного матрикса - формирование физического барьера для Т-клеток. TGF-β активирует опухоль ассоциированные фибробласты (CAF), что способствует усложнению попадания CD 8+ T-клеток в опухоль. 5) Усиленный гликолиз и накопление лактата в опухоли угнетают функцию CD 8+ Т-клеток. 6) Метилирование ДНК, ремоделирование гистонов и регуляция некодирующих РНК - ослабление экспрессии иммунно-значимых генов. 7) Повышенная экспрессия VEGF, который не только стимулирует ангиогенез, но и подавляет созревание дендритных клеток, угнетает функцию Т-клеток и привлекает супрессорные клетки (Treg, MDSC, TAM). Treg через VEGF дополнительно стимулируют M2-подобные макрофаги, которые сами производят ещё больше VEGF - порочный круг. 8) Особенности распространения: метастазирование в печень (наиболее распространенное место отдаленных метастазов при КРР), а сама по себе печень - орган иммунной толерантности. Клетки Купфера (резидентные макрофаги печени) стимулируют Treg, а MDSC индуцируют апоптоз Т-клеток через Fas-FasL. У пациентов с MSS-опухолями печёночные метастазы встречаются значимо чаще, чем при MSI-H (71 против 27%). В одном из исследований на иммунотерапию ответ был у 19,5% пациентов без метастазов в печень и 0% с метастазами. При MSS КРР резистентность к иммунотерапии - это не один фактор, а совокупность из нескольких особенностей одновременно. Источник: https://t.me/oncomolecular/140 —————————- Не теряйте: 🔴 ССЫЛКА на ЧАТ и все ресурсы нашего сообщества