❇️ Токсичность KRAS ингибиторов – от исследований до клинических наблюдений
❇️ Токсичность KRAS ингибиторов – от исследований до клинических наблюдений С докладом выступила Феоктистова Полина Сергеевна - заведующая отделением химиотерапии ГБУЗ Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ, доцент кафедры клинической онкологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами президента РФ, кандидат медицинских наук, на Конференции RUSSCO «Иммуноонкология. Агностические маркеры в онкологии» 21 августа 2026 г 🔷 История и значение KRAS-ингибиторов в онкологии Мутация KRAS была открыта в 1980-х годах, однако первые ингибиторы, нацеленные на KRAS G12C, появились в клинической практике только в 2021 году. Препарат соторасиб стал пионером в терапии пациентов с этой мутацией, которая встречается у 16% больных с немелкоклеточным раком легкого и реже при раке поджелудочной железы и колоректальном раке. Исследования показали, что частота объективного ответа (ЧОО) на KRAS-ингибиторах достигает 50% при раке легкого и до 40% при раке поджелудочной железы. В комбинации с анти-GFR терапией ответ при колоректальном раке может составлять 26 - 50%. Это стало значительным прорывом, однако препараты имеют уникальный профиль нежелательных явлений, требующий тщательного изучения и мониторинга. 🔷 Профиль токсичности KRAS-ингибиторов: основные проявления и различия Токсичность KRAS-ингибиторов проявляется преимущественно гастроинтестинальными симптомами (диарея, тошнота, рвота, стоматиты) и гепатотоксичностью (повышение АЛТ, АСТ, синдром цитолиза печени). Частота нежелательных явлений любой степени достигает 95% при монотерапии. Соторасиб характеризуется дозозависимой токсичностью, которую можно корректировать благодаря пероральной форме выпуска. Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея (12%) и повышение АЛТ, АСТ (8,5%). Отмена препарата из-за токсичности требуется примерно в 10% случаев, что связано с возможностью снижения дозы. Пневмониты встречаются, но не так часто. Адаграсиб имеет более выраженную гастроинтестинальную токсичность (тошнота, диарея, рвота, ЖКТ-кровотечения, колиты), но меньшую гепатотоксичность по сравнению с соторасибом. Он также может вызывать удлинение интервала QTс, повышение креатинина, гипонатриемия, повышение липазы/амилазы, анемией. Сердечная недостаточность и легочное кровотечение встречалось в 1,7% случаев Дараксонрасиб выделяется кожной токсичностью, проявляющейся сыпью, схожей с акнеподобной сыпью на анти-EGFR-терапии в 86% случаев, а также диареей (58%), стоматит/мукозит (53%), тошнота (47%), анемия (18%), повышение АСТ (12%), нейтропенией, что обусловлено 2-ой линией применения и нейропатией. Токсичность KRAS-ингибиторов усиливается при их назначении в течение 3 месяцев после иммунотерапии, особенно гепатотоксичность достигает 40% при интервале менее 3 месяцев и снижается до 17% при отсутствии иммунотерапии. 🔷 Клинические исследования и данные реальной практики Метаанализ 10 исследований с 925 пациентами показал, что соторасиб менее токсичен, чем адаграсиб, как по общим, так и по тяжелым нежелательным явлениям. Однако высокая межисследовательская гетерогенность требует осторожности в интерпретации результатов. Исследование CodeBreaK-200 сравнивало соторасиб и доцетаксел, была выявлена сопоставимая частота отмены препаратов по причине токсичности (~10%). У соторасиба превалирует гастроинтестинальная и печеночная токсичность, у доцетаксела – гематологическая. В реальной практике интерстициальные поражения легких (пневмониты) встречаются редко (2%), но требуют внимания, т.к. приводят к отмене терапии. При этом большинство нежелательных явлений соторасиба можно контролировать коррекцией дозы и симптоматической терапией. Данные регуляторных органов США и Европы (базы FAERS) показывают более высокую частоту жизнеугрожающих нежелательных явлений и госпитализаций при применении адаграсиба по сравнению с соторасибом. Женщины имеют более высокий риск токсичности, чем мужчины. ДАЛЕЕ 👇👇👇