🦎 Как ядовитая ящерица помогла создать агонисты ГПП-1(те самые уколы от ожирения и диа...
🦎 Как ядовитая ящерица помогла создать агонисты ГПП-1(те самые уколы от ожирения и диабета) Есть истории в медицине факты, которые звучат почти как сценарий фильма. Семаглутид и другие современные препараты класса агонистов ГПП-1 имеют в своей научной родословной… ядовитую ящерицу. Знакомьтесь: аризонский ядозуб, или Gila monster (Heloderma suspectum) — крупная ядовитая ящерица, обитающая на юго-западе США и северо-западе Мексики. Но сразу внесу важную поправку. Современные препараты не содержат яд ящерицы, а семаглутид не был «сделан из яда». История гораздо интереснее. Причём здесь вообще ящерица? В 1992 году исследователи выделили из секрета слюнных желез аризонского ядозуба необычный пептид из 39 аминокислот — эксендин-4. Он оказался примерно на 53% сходен по аминокислотной последовательности с человеческим ГПП-1 и, что самое главное, способен активировать тот же рецептор — рецептор ГПП-1. И здесь учёные увидели огромный терапевтический потенциал. А что такое наш собственный ГПП-1? Когда мы едим, кишечник выделяет гормоны-инкретины. Один из них — глюкагоноподобный пептид-1, или ГПП-1. Он помогает организму после еды: — усиливать секрецию инсулина, причём преимущественно тогда, когда глюкоза повышена; — подавлять избыточную секрецию глюкагона; — замедлять опорожнение желудка; — усиливать чувство насыщения и уменьшать потребление пищи. Казалось бы: прекрасная молекула — почему просто не использовать человеческий ГПП-1 как лекарство? Проблема в том, что наш собственный ГПП-1 живёт очень недолго. Он быстро расщепляется ферментом ДПП-4, поэтому нативный гормон оказался неудобным для обычной лекарственной терапии. И тут на сцену выходит ядозуб 🦎 Эксендин-4 активировал рецептор ГПП-1, но оказался значительно устойчивее к разрушению ДПП-4. Другими словами, природа уже создала молекулу, которая показала учёным, как можно получить более длительную стимуляцию рецептора ГПП-1. На основе эксендина-4 был создан его синтетический вариант — эксенатид. И в 2005 году FDA одобрило эксенатид (Byetta) для лечения сахарного диабета 2 типа. Это был первый препарат класса агонистов рецептора ГПП-1. От обнаружения эксендина-4 до появления первого лекарства прошло всего около 13 лет. А Оземпик тоже сделали из ящерицы? Нет. И это важный нюанс. Эксенатид действительно является синтетической копией эксендина-4. Но затем фармакология пошла другим путём. Учёные начали создавать молекулы, гораздо более похожие непосредственно на человеческий ГПП-1, одновременно модифицируя их так, чтобы они дольше сохранялись в организме. Так появились лираглутид, а позднее семаглутид. Семаглутид уже относится к аналогам человеческого ГПП-1, а не к производным эксендина-4. Поэтому фраза «Оземпик делают из яда ящерицы» всего лишь красивый интернет-миф. Правильнее сказать так- исследование аризонского ядозуба сыграло важнейшую роль в истории создания первых лекарственных агонистов ГПП-1. А где здесь тирзепатид? История пошла ещё дальше. Тирзепатид — это уже не просто агонист рецептора ГПП-1. Он одновременно активирует рецепторы GIP и ГПП-1, то есть относится к двойным инкретиновым агонистам. Получается удивительная цепочка: гормоны кишечника → изучение ГПП-1 → аризонский ядозуб и эксендин-4 → эксенатид → новые аналоги ГПП-1 → семаглутид → двойные инкретиновые препараты. И всё это постепенно изменило подход сначала к лечению сахарного диабета 2 типа, а затем и ожирения. Мне эта история нравится ещё и потому, что она прекрасно показывает, как на самом деле развивается доказательная медицина. Учёные не увидели ящерицу и не решили: «А давайте лечить её ядом диабет». Они обнаружили интересную молекулу, выяснили её структуру, изучили взаимодействие с рецепторами, создали синтетический препарат, проверили его сначала в доклинических исследованиях, затем в клинических испытаниях — и только после этого он стал лекарством. Так что, когда в следующий раз увидите шприц-ручку с агонистом ГПП-1, вспомните аризонского ядозуба. 🦎