НАЧАЛО 👆👆👆
НАЧАЛО 👆👆👆 🔹Результаты BEACON Применение как двойной, так и тройной таргетной блокады значительно улучшало выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) по сравнению с контрольной группой. Различий между двойной и тройной блокадой в отношении ВБП и ОВ не было. Однако, частота объективных ответов была несколько выше (около 30%) в группе тройной блокады. Медиана ВБП при этой терапии составляет около 4 месяцев, а медиана ОВ — 9 месяцев. Более раннее назначение (например, во 2-ой линии по сравнению с 3-ей) также ассоциируется с лучшей частотой объективных ответов. Японские исследователи в проспективном исследовании подтвердили, что тройная блокада может быть эффективнее двойной по ВБП, особенно у молодых пациентов с синхронным метастазированием и поражением брюшины. Однако в реальной практике (австралийский и европейский опыт) результаты схожи с BEACON: медиана ВБП ~4 месяца, ОВ ~9 месяцев, с небольшой тенденцией к улучшению при тройной блокаде. 🔷 Когда можно добавить МЕК-ингибитор (при прогрессировании на иммунотерапии) Превалирование иммунной сигнатуры (msi+BRAF) делает опухоль менее чувствительной к BRAFi и анти-EGFR, но добавление МЕК-ингибитора обеспечивало защиту от истощения Т-клеток. ⚠️ Токсичность и резистентность: вызовы таргетной терапии 🔹Нежелательные явления: Анти-EGFR препараты: ведущая кожная токсичность, гастроинтестинальная токсичность (диарея, мукозиты). MEK-ингибиторы: дополнительно офтальмологическая токсичность и увеличение частоты диареи. Частота нежелательных явлений 3-4 степени относительно невысока (4-7%), чаще встречаются 1-2 степени. Переносимость терапии часто лучше, чем у химиотаргетной терапии, даже у пожилых пациентов старше 70 лет. 🔹Быстрое развитие резистентности: Медиана ВБП в 4 месяца свидетельствует о быстром формировании резистентности. Это происходит за счет появления новых мутаций, в основном в сигнальном пути MAPK: 🔸Половина пациентов развивает мутации в MAPK-пути (например, KRAS, MEK). 🔸У половины из них обнаруживается как минимум две мутации в генах, кодирующих компоненты MAPK-пути. 🔹Механизм резистентности Подавление EGFR и BRAF приводит к тому, что опухолевые клетки снижают экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК и гомологичную рекомбинацию. Это увеличивает частоту мутаций, позволяя опухоли быстро адаптироваться и развивать резистентность. Чем выше пролиферация, тем больше мутаций, тем выше шанс появления резистентных клонов. Для снижения пролиферации и замедления развития резистентности может быть полезно добавление химиотерапии, например, оксалиплатина. 🔷 Перспективы и нюансы: химиотерапия, MSI и реинтродукция 🔹 Комбинация с химиотерапией: Некоторые исследования (в основном, китайские) показывают высокую эффективность комбинаций FOLFIRI с вемурафенибом и цетуксимабом во 2-3 линии лечения, достигается 100% контроль болезни и до 70% объективных ответов. Однако, более старые рандомизированные исследования, где сравнивали иринотекан + цетуксимаб и вемурафениб + анти-EGFR+ иринтекан, здесь показаны скромные результаты (ВБП 4 месяца, ЧОО 16%). Это может говорить о различиях в популяции или роли фторурацила. 🔹Сетевой метаанализ В метаанализе, оценивающем 1-ую линию лечения BRAF-мутированного КРР, сравнивали химиотерапию с химиотаргетной терапией с иринотекан + анти-BRAF + анти-EGFR. Оказалось, что ЧОО на тройной комбинации составляет 60%, показатели ВБП и ОВ выше. В еще одной китайской работе четырехкомпонентная схема (дабрафениб+траметиниб+иринотекан+анти-EGFR) у предлеченных пациентов во 2-ой линии терапии показывает частоту объктивных ответов 30% и медиану ОВ 7 месяцев ДАЛЕЕ 👇👇👇