Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 🔷Стабильные опухоли при синдроме Линча. Парадокс синхронных поражений У пациентов с синдромом Линча могут обнаруживаться стабильные опухоли (MSS), что является парадоксом. Чаще всего это происходит при синхронных или метахронных опухолях (несколько опухолей, развивающихся одновременно или последовательно). 🔹Синхронные и метахронные опухоли — нередкое явление при синдроме Линча. Примерно 15% пациентов манифестируют с множественными опухолями, и в 30% таких случаев их будет более 3-х. 🔹Расположение этих опухолей может быть самым разнообразным, без какой-либо системы. 🔹В 1/3 случаев эти синхронные опухоли будут иметь стабильный статус (MSS). 🔷Важный вывод для диагностики При наличии синхронных или метахронных опухолей каждый очаг должен быть исследован на MSI. Если взять только один образец, есть высокий риск получить стабильный результат и упустить истинную информацию о синдроме Линча. Предполагается, что стабильные опухоли при синдроме Линча образуются по стандартному пути гиперметилирования (CIMP-опухоли), что приводит к развитию аденокарцином без признаков MSI. 🔷Мутация BRAF не исключает синдром Линча у молодых Традиционно, обнаружение мутации BRAF (особенно V600E) при КРР с потерей экспрессии MLH1 считается признаком спорадического рака и основанием для исключения синдрома Линча. Однако последние исследования ставят это под сомнение: 🔹По данным пяти крупных исследований, от 0,8% до 2% пациентов с синдромом Линча будут иметь мутацию BRAF в 600-м кодоне. 🔹Все пациенты с BRAF-позитивным синдромом Линча были моложе 60 лет, а 75% из них — моложе 50 лет. 🔹Предполагается, что источником таких опухолей могут быть зубчатые неоплазии. Исследования показали, что у 5-7% пациентов с синдромом Линча обнаруживаются зубчатые аденомы, и около 1% из них уже несут признаки злокачественной трансформации. 🔷Ключевой вывод по BRAF Наличие мутации BRAF не исключает синдром Линча, особенно у молодых пациентов до 50 лет. Обнаружение мутации BRAF у таких больных не должно ограничивать проведение дальнейшего генетического консультирования и тестирования. 🔷Метилирование MLH1: неоднозначность и эпимутации 🔹Метилирование промотора MLH1 часто ассоциируется с КРР с MSI, особенно у пожилых пациентов (93% случаев у лиц старше 60-70 лет). 🔹Промотор MLH1 имеет три региона (А, В, С). Полное выпадение экспрессии обычно вызывает метилирование региона С, на который нацелены большинство систем диагностики. Регион В связан с частичной потерей экспрессии, а регион А может метилироваться с возрастом, не влияя на экспрессию. 🔹До 15% пациентов с синдромом Линча, полностью соответствующих критериям Bethesda, могут иметь метилирование промотора MLH1. 🔷Конституциональное метилирование (эпимутации) Это редкое эпигенетическое нарушение, приводящее к подавлению экспрессии MLH1. Различают два типа: 🔹Связанные с вариантом в некодирующей последовательности: возникает вариант в регуляторной области MLH1, наследуется и приводит к метилированию, вызывая синдром Линча. При этом метилирование может происходить как на том же аллеле, что и патогенный вариант, так и на другом. 🔹De novo эпимутации (первичные) возникают в процессе гаметогенеза или раннего эмбриогенеза (мозаицизм). Имеют сложную неменделевскую передачу (могут «перескакивать» через поколения). У таких пациентов, как правило, нет семейного анамнеза, что делает их диагностику крайне сложной. 🔷Рекомендации NCCN по эпимутациям Сочетание мутации BRAF с синдромом Линча возможно в 1% случаев. Следует с осторожностью относиться к исключению из наследственного тестирования пациентов с соответствующим сеймейным анамнезом. NCCN рекомендует тестировать на эпимутации промотора MLH1 у пациентов до 55 лет, у которых есть потеря экспрессии MLH1, но отсутствуют патогенные варианты в кодирующей последовательности MLH1 и нет мутации BRAF. Также рекомендуется тестирование, если у пациента две и более опухоли с метилированием MLH1. Далее 👇👇👇