Препарат VERVE-102: Редактирование гена PCSK9 в терапии гиперхолестеринемии
Препарат VERVE-102: Редактирование гена PCSK9 в терапии гиперхолестеринемии → Обоснование У носителей мутантного варианта гена, связанного с потерей функции пропротеинконвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9), наблюдаются более низкие уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и реже развиваются атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания по сравнению с лицами без этого варианта. Экспериментальная терапия VERVE-102, основанная на редактировании оснований предназначена для длительной инактивации PCSK9 в печени. → Методы В открытом исследовании фазы 1 с последовательным повышением дозы взрослым пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ранним развитием ишемический болезни сердца проводили однократную внутривенную инфузию VERVE-102 в одной из шести доз (от 0,3 до 1,0 мг общей РНК на кг массы тела). VERVE-102 содержит матричную РНК, кодирующую белок- редактор адениновых оснований, и направляющую РНК, мишенью которой является PCSK9. Оба компонента инкапсулированы в липидную наночастицу, содержащую N-ацетилгалактозамин. Целями исследования являлись оценка безопасности препарата, а также изменений уровня белка PCSK9 и ЛПНП в крови. → Результаты 35 участников в шести дозовых когортах, получившие VERVE-102, находились под наблюдением не менее 28 дней. Дозолимитирующих токсических эффектов зарегистрировано не было. Наблюдались инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести, а также транзиторное повышение уровня аланинаминотрансферазы. У одного участника с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью развился аспирационный пневмонит. Дозозависимое снижение уровня PCSK9 варьировало от 51% (доза 0,3 мг/кг) до 88% (доза 1,0 мг/кг). Соответствующее снижение уровня ЛПНП составило от 9% (доза 0,3 мг/кг) до 62% (доза 1,0 мг/кг), при этом абсолютное снижение на максимальной дозе достигло 78 мг/дл. Снижение показателей сохранялось на протяжении всего периода наблюдения, который у 15 участников составил не менее одного года. → Заключение Однократное введение VERVE-102 обеспечило дозозависимое, выраженное и стойкое снижение уровней PCSK9 и ЛПНП. Источник: The New England Journal of Medicine