Станислав Болотов. Метаболические стратегии при онкологии и для долголетия
Без категории · 27 августа 2026 г.
Продолжу тему резервных систем, которые позволяют опухолевой клетке сопротивляться ферр... — 27 августа 2026 г. в 01:58:27.172
Продолжу тему резервных систем, которые позволяют опухолевой клетке сопротивляться ферроптозу. Первое. В 2021 году появилась очень интересная работа по DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). Исследователи из MD Anderson опубликовали в Nature данные о ферменте DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) находится во внутренней мембране митохондрий и прежде всего известна как фермент, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. Но авторы обнаружили у DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) ещё одну возможную функцию. Второе. DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) может участвовать в защите митохондриальных мембран от ферроптоза. Предложенный механизм частично напоминает систему FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) передаёт электроны на убихинон, окисленную форму CoQ10 (коэнзим Q10), и способствует образованию убихинола, восстановленной формы CoQ10 (коэнзим Q10). Убихинол способен ограничивать цепное перекисное окисление липидов. Получается схема: DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) - CoQ10 (коэнзим Q10) - убихинол - защита митохондриальных липидов - снижение чувствительности к ферроптозу. Третье. Особенно интересными оказались опухолевые клетки с низкой активностью GPX4 (глутатионпероксидаза 4). В первоначальной работе такие клетки сильнее зависели от DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). Подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) увеличивало перекисное окисление липидов в митохондриях и усиливало ферроптоз. В животных моделях использовали brequinar, экспериментальный ингибитор DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа). В некоторых моделях brequinar подавлял рост опухолей, а при высокой экспрессии GPX4 (глутатионпероксидаза 4) авторы сочетали подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) с дополнительным воздействием на ферроптоз. На этом этапе возникла очень логичная модель. GPX4 (глутатионпероксидаза 4) защищает клетку через глутатионовую систему. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) защищает преимущественно клеточные мембраны через CoQ10 (коэнзим Q10). DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) предположительно поддерживает аналогичную защиту внутри митохондрий. Но дальше появились новые данные. Четвёртое. В 2023 году роль DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) в ферроптозе была серьёзно пересмотрена. Другая группа исследователей показала, что brequinar и некоторые другие ингибиторы DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) в концентрациях, при которых они усиливали ферроптоз, одновременно могли подавлять FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Это принципиально важная деталь. Часть эффекта, который первоначально связывали с блокадой DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа), могла быть обусловлена одновременным подавлением FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Пятое. Поэтому сегодня FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) нельзя ставить на один уровень доказанности. Антиферроптотическая система FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзим Q10) получила подтверждение в нескольких независимых исследованиях. Для DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) антиферроптотическая функция остаётся интересной, но её самостоятельный вклад и фармакологическая значимость продолжают обсуждаться. Шестое. Общая картина ферроптоза становится намного сложнее. Опухолевая клетка может одновременно использовать несколько защитных систем: GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и глутатион, FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзим Q10), DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) и митохондриальный пул CoQ10 (коэнзим Q10), GCH1 (ГТФ-циклогидролаза 1) и BH4 (тетрагидробиоптерин). Каждая из этих систем способна в разной степени ограничивать перекисное окисление липидов. Седьмое. Поэтому воздействие только на GPX4 (глутатионпероксидаза 4) может оказаться недостаточным. Одна опухоль может преимущественно зависеть от GPX4 (глутатионпероксидаза 4). Другая может компенсировать его подавление через FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1). Третья может использовать сразу нескольк