Что известно о генетических механизмах развития синдрома Ретта
Что известно о генетических механизмах развития синдрома Ретта Причиной развития синдрома Ретта (RTT) в большинстве случаев являются мутации в гетерозиготном состоянии в гене MECP2, расположенном на Х-хромосоме. В гетерозиготном состоянии - значит, что мутацией повреждена одна из двух Х хромосом. Ниже приводим фрагмент монографии "Умственная отсталость и хромосома Х" (авторы В.Ю. Войнова, И.Ю. Юров, С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров) "Мутации гена MECP2 в большинстве случаев ведут к RTT (синдрому Ретта). Ген расположен на длинном плече хромосомы X в участке Xq28 и кодирует метил-CpG-связывающий белок 2, который необходим для развития нейронов. Данный ген состоит из четырех экзонов с кодирующей областью в экзонах 2–4. МEСР2 относят к классу генов – регуляторов. Продукт этого гена – МEСР2-белок имеет внутриядерную локализацию, состоит из 485 аминокислотных остатков и содержит 4 функциональных домена: 1) метил-СpG-связывающий (MBD); 2) транскрипционной репрессии (TRD); 3) сигнала ядерной локализации (TRD-NLS); 4) С-концевой сегмент. МEСР2 является членом семейства белков, связывающихся с метилированными ДНК-последовательностями в геноме. Ему исторически приписывалась роль репрессора транскрипции генов. Считалось, что белок MECP2 связывается с метилированными CpG сайтами и инициирует комплекс, содержащий гистондеацетилазы и ко-репрессор Sin3A. Это в конечном итоге приводит к компактизации хроматина, делая его недоступным для РНК-полимеразного комплекса. Позднее была предложена новая модель, касающаяся функции белка MECP2, согласно которой он является модулятором транскрипции, способным как увеличивать, так и уменьшать экспрессию транскрипционно активных генов путем регулирования структуры хроматина. Было показано, что белок MECP2 связывается с активатором транскрипции CREB1 и увеличивает, а не подавляет транскрипцию большинства идентифицированных генов-мишеней. Известно, что MECP2, в частности, контролирует экспрессию генов – BDNF, IDI, EGR2, JUNB и др., необходимых для развития синапсов. Действие белка МEСР2 проявляется преимущественно в клетках ЦНС. Уровень концентрации белка МЕСР2 в них увеличивается в постнатальном периоде развития, достигая максимума в зрелых постмитотических нейронах. В глиальных клетках также обнаруживается белок МЕСР2. Уменьшение его количества в астроцитах может играть критическую роль в патогенезе RTT, приводя к нарушению морфологии дендритов"