Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 🔷 Микроокружение опухоли и другие факторы резистентности Микроокружение опухоли играет колоссальную роль в формировании резистентности. Ключевые компоненты: Стромальные клетки, кровеносные сосуды, цитокины и другие факторы могут способствовать развитию устойчивости; Опухоль-ассоциированные фибробласты: выделяют различные факторы, способствующие резистентности и прогрессии. Гипоксия: недостаток кислорода в опухоли активирует адаптивные механизмы, делающие клетки более устойчивыми. Метаболические изменения: например, эффект Варбурга (переключение на аэробный гликолиз) — "страшная вещь", особенно в условиях печени, обеспечивающая быстрый рост опухоли даже при наличии кислорода. Экзосомы: межклеточные везикулы, переносящие белки (P-gp) и инкапсулировать химиотерапевтические агенты, способствуя их выведению из клеток. 🔷 Репрессия программной клеточной гибели (апоптоза) Нарушения в генах, контролирующих апоптоз, таких как p53 и BCL2, делают клетки устойчивыми к широкому спектру препаратов Усиление репарации ДНК в опухолевых клетках, что позволяет восстанавливать повреждения, вызванные химиопрепаратами 🔷 Важно «Принципиальное отличие от описанных выше является не предотвращение молекулярных поломок как таковых или ликвидация последствий, а игнорирование самого факта существования таких повреждений. Т.е. появляется новый вариант. Это продолжение деления клетки вне зависимости от наличия в геноме ошибок» Это приводит к накоплению генетических ошибок, клональному расщеплению популяции и, в конечном итоге, к "генетической катастрофе", когда клетки становятся нежизнеспособными. Однако, тактически, это позволяет опухоли выживать в условиях терапии. 🔷 Концептуальные модели адаптации опухоли Работы Энрико Ферми и Алана Тьюринга объясняют адаптацию опухоли: - индукция первичных повреждений: терапия вызывает стрессовую реакцию в клетках; - адаптационный синдром (эпигенетические каскады): опухоль реагирует на стресс, изменяя экспрессию генов без изменения их последовательности. Это так называемый "феномен шарика и ландшафта", описанный Тьюрингом в статье "Химические основы морфогенеза"; - временная остановка деления и активация систем выживания: клетки приостанавливают деление и запускают механизмы, позволяющие им выжить в агрессивных условиях; - запуск механизмов через стволовые/прогениторные клетки - эти клетки, имеющие базальный фенотип, начинают активно делиться. - репарация повреждений: происходит восстановление, но уже с измененными свойствами клеток. 🔷 Ключевой вывод При консервативных методах лечения онкологических больных это приводит к становлению фенотипа экстремальной МЛУ. Клетки с таким фенотипом получают неоспоримые преимущества в выживании, и их потомки определяют вектор и темп опухолевой прогрессии "от плохого к самому худшему". На этом этапе, когда опухоль полностью игнорирует программы клеточной гибели, реактивация этих программ становится практически невозможной. Это означает, что возможности современной медицины исчерпаны. Однако, докладчик предлагает парадоксальный вывод: возможно, именно способность этих клеток игнорировать лавину генетических изменений, ведущих к "генетической катастрофе", может быть использована. Накопление ошибок в геноме должно в конечном итоге сделать потомков нежизнеспособными. Далее 👇👇👇