Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 👉 Молодые пациенты с КРР: возраст до 43 лет является значимым фактором подозрения на синдром Линча. 👉 Пациенты с семейным анамнезом: 3 случая рака в семье (включая КРР): это могут быть 3 случая рака у 1 пациента (метахронные или синхронные), а также 1 рак у него и 2 у его кровных родственников. 👉 Универсальное тестирование: наиболее оптимальный подход, к которому, вероятно, придет мировая практика, — это тестирование всех опухолей толстой кишки на MSI, независимо от возраста и семейного анамнеза. Также целесообразно тестировать все опухоли желудка и тела матки. Согласно зарубежным рекомендациям, все КРР должны тестироваться методом ИГХ или МГИ, а опухоли эндометрия и яичников — с помощью ИГХ. Ошибочное понимание метилирования MLH1 Ранее считалось, что гиперметилирование гена MLH1 позволяет дифференцировать наследственный рак от спорадического. Однако, последние исследования показывают, что гиперметилирование промотора MLH1 встречается как при синдроме Линча, так и при спорадическом раке толстой кишки и эндометрия. Т.о., этот метод не является надежным для дифференциальной диагностики. При обнаружении MSI при КРР следует немедленно исследовать гены системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). В российских лабораториях часто начинают с MLH1 и MSH2, так как в них обнаруживается до 85% патогенных вариантов. Сложности генетического тестирования: NGS vs MLPA Хотя секвенирование нового поколения (NGS) и экзомное секвенирование являются мощными инструментами, они не всегда способны выявить все патогенные варианты, особенно крупные перестройки. 🔹NGS и экзомное секвенирование могут "не видеть" делеции одного экзона. Это крайне сложная задача для этих методов. Только геномное секвенирование или MLPA способны надежно их обнаружить. Алексей Сергеевич приводит пример, когда NGS не обнаружил мутацию в MSH6, а MLPA выявил делецию 1 экзона. 🔹Даже делеции 2-х экзонов (например, в гене EPCAM) могут быть пропущены NGS и экзомным секвенированием. 🔹NGS может не обнаруживать большие вставки нуклеотидов (например, 99 нуклеотидов в MSH2), так как размер ридов часто значительно меньше размера вставки, и такие фрагменты могут быть отфильтрованы как "мусор". Метод секвенирования по Сэнгеру, несмотря на свою давность, в таких случаях может быть более эффективным. Российский генетический ландшафт синдрома Линча По данным НМИЦ колопроктологии им.А.Н. Рыжих, в России чаще всего патогенные варианты встречаются в гене MLH1 (около 50% случаев). Это облегчает первичную диагностику, так как исследование всего одного гена позволяет поставить диагноз синдрома Линча половине пациентов. Однако, важно не забывать о необходимости поиска крупных перестроек с помощью MLPA, что позволяет выявить еще 9% патогенных вариантов. Мониторинг и лечение пациентов с Синдромом Линча Для носителей патогенных вариантов генов MLH1 и MSH2 разработан специальный протокол мониторинга: 👉Колоноскопия: с 22 лет ежегодно. 👉Гастроскопия: с 27 лет ежегодно. 👉УЗИ матки с придатками (для женщин): с 27 лет ежегодно. 👉Дополнительно для носителей MSH2 о обследование органов мочевыделительной системы из-за повышенного риска рака почки, мочеточника или мочевого пузыря. Объем оперативного вмешательства при КРР При первой опухоли КРР у пациентов с синдромом Линча до сих пор рекомендуется расширенный объем оперативного вмешательства. Сегментарная резекция связана с высоким риском развития 2-ой опухоли: у каждого 3-его пациента в течение 5 лет и у 68% в течение 10 лет. Решение об объеме операции должно приниматься пациентом после разъяснения всех рисков. Иммунотерапия при Синдроме Линча Иммунотерапия показала прекрасные результаты при КРР, ассоциированном с синдромом Линча. Это связано с тем, что дефект системы MMR приводит к накоплению большого количества мутированных белков (нео-антигенов), что активирует иммунную систему (Т-клетки) для борьбы с опухолью. Препараты, такие как Пембролизумаб, широко используются и эффективны. Далее 👇👇👇