Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 Комбинация с ингибиторами клеточного цикла и COX-2 Предклинические данные показывают перспективу комбинации BRAF-ингибиторов с ингибиторами клеточного цикла WEE1, участвующие в регуляции фазы G1/S. Первые результаты показывают 35-38% ответов, но без данных по выживаемости. Другой интересный подход – использование ингибиторов COX-2 (например, целекоксиб). При BRAF-мутированном КРР часто наблюдается воспалительный компонент. Предклинические модели показывают, что добавление целекоксиба к BRAF/EGFR-блокаде значительно тормозит рост опухоли, что является простым и перспективным направлением. 🔷BRAF и иммунотерапия при MSS При BRAF-мутированном КРР с MSS микроокружение опухоли потенциально может отвечать на ИТ. Комбинация BRAF-ингибиторов, анти-EGFR антител и MEK-ингибиторов с ИТ (атезолизумабом или ниволумабом) показала до 50% объективных ответов в исследованиях II фазы. Однако рандомизированные исследования III фазы были досрочно закрыты по неэффективности, что указывает на отсутствие пользы от комбинации при MSS. 🔷MET-амплификация: возвращение к таргетированию Амплификация MET-гена при КРР встречается редко (<1%), но ее частота возрастает при развитии резистентности к анти-EGFR антителам. Ранее попытки применения MET-ингибиторов прямого действия (тирозинкиназных ингибиторов) при ЖКТ-опухолях были безуспешны. Биспецифические антитела: Амивантамаб Возрождение интереса к MET связано с появлением биспецифического антитела Амивантамаб, которое воздействует одновременно на рецептор EGFR и MET. Изначально изученный при EGFR-мутированном раке легкого, он был опробован и при КРР в комбинации с ХТ. В 1-ой и 2-ой линиях лечения дикого типа RAS/BRAF Амивантамаб с ХТ показал 49-60% объективных ответов. Это не превосходит эффективность стандартных комбинаций (Folfox/Panitumumab/Cetuximab), которые достигают до 80% ответов в 1-ой линии. Наибольший интерес представляла когорта пациентов, ранее получавших анти-EGFR терапию и прогрессировавших, где Амивантамаб был попыткой реинтродукции анти-EGFR с одновременным воздействием на MET как механизм резистентности. Результаты показали, что эффективность реинтродукции зависит от длительности интервала без анти-EGFR воздействия: при коротком интервале (<7 месяцев) ВБП составила 2.5 месяца, при длительном – до 7 месяцев. Т.о., прямое воздействие на MET не оправдало ожиданий в контексте преодоления резистентности к анти-EGFR. 🔷Комбинация TKI с иммунотерапией при MSS Другой подход – комбинация тирозинкиназных ингибиторов (TKI), воздействующих на VEGF и/или EGFR, с иммунотерапией при микросателлитно-стабильном (MSS) КРР. Исследования с регорафенибом + ниволумабом показали до 30% ответов у химиорефрактерных пациентов. Для комбинаций TKI с иммунотерапией (рего+ниво, ленва+пембро, фруквинтиниб с сентилимабом) при КРР MSS без mts в печени наблюдается лучший эффект (HR 0.65). Это особенно актуально для азиатских пациентов без мутаций RAS, которые могут получать длительный ответ. Однако, крупные исследования, включающие всех пациентов, показывают негативные результаты. 🔷Занзалитиниб и его связь с MET Исследование STELLAR-303 с занзалитинибом (модифицированный кабозантиниб) и атезолизумабом показало скромное, но статистически значимое улучшение ОВ (на 1.5 месяца) при MSS КРР. Интересной особенностью было отсутствие влияния mts в печени на эффективность терапии. Кабозантиниб, предшественник занзалитиниба, помимо VEGFR, блокирует также AXL и MET. Гипотеза о том, что анти-MET активность занзалитиниба играет ключевую роль, не подтверждается: исследования кабозантиниба при КРР с MET-амплификацией не показали значимого эффекта. Вероятно, улучшение результатов STELLAR-303 связано скорее со случайностью или спецификой отобранной популяции, а не с прямым воздействием на MET-активность. Окончание 👇👇👇