Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 🔷Механизмы резистентности и новые стратегии Быстрое возникновение резистентности к RAS-ингибиторам связано с появлением новых мутаций, часто в самом гене KRAS. Это приводит к выводу, что фокусировка на специфических мутациях (G12C, G12D) не всегда оптимальна. Рan-RAS ингибиторы могут помочь перекрыть эти вторичные мутации и увеличить продолжительность эффекта (медиана ремиссии до 7-9 мес. по сравнению с 5 мес. для G12C ингибиторов). Кроме того, эффективность может быть выше при ингибировании неактивной (связанной с GDF) формы KRAS. Эти молекулы могут работать даже при амплификации KRAS дикого типа, что расширяет спектр их применения, например, при аденокарциноме пищевода (до 17% амплификации). 🔷Комбинация с ХТ Для преодоления резистентности исследователи предлагают комбинировать KRAS-ингибиторы с ХТ. При раке поджелудочной железы комбинация G12D-ингибитора с гемцитабином и наб-паклитакселом дала 63% объективных ответов. Аналогичные результаты (до 60% ответов) получены при КРР в комбинации G12C-ингибитора (соторасиб) с панитумумабом и FOLFIRI во 2-ой линии. 🔷Иммунологические подходы к KRAS-мутациям Попытки «обучить» иммунную систему распознавать мутированный KRAS включают разработку вакцин и клеточной терапии. Пептидные вакцины Пептидные вакцины, кодирующие мутированный белок KRAS (например, G12D или G12R), изучались у пациентов с КРР и раком поджелудочной железы после операции, имеющих повышенные онкомаркеры или циркулирующую опухолевую ДНК. Хотя общие результаты ВБП были низкими, у небольшой группы пациентов, сформировавших иммунный ответ, выживаемость была значительно выше. Это привело к запуску рандомизированных исследований II фазы с расширенным спектром мутаций. Клеточная терапия (TCR-T) Модификация Т-лимфоцитов для распознавания KRAS G12V-антигена (TCR-T терапия) показала до 40% объективных ответов у предлеченных пациентов с КРР и раком поджелудочной железы. Однако, основной проблемой является непродолжительность ответа: медиана ВБП составила всего 4-5 месяцев из-за отсутствия персистенции модифицированных клеток. Вывод по ИТ KRAS Пока иммунологические подходы не смогли эффективно побороть KRAS-мутации, демонстрируя ограниченную продолжительность ответа. 🔷 Мутации BRAF: от парадокса к тройной блокаде Мутации BRAF делятся на три класса. Наиболее значимый – первый класс (например, V600E), где мономерный белок BRAF сам по себе активен и не требует активации вышележащими молекулами. В отличие от меланомы, BRAF-ингибиторы в монотерапии показали крайне низкую эффективность (0-5% ответов) при BRAF-мутированном КРР. Причина та же, что и при KRAS: парадоксальная гиперэкспрессия EGFR и активация нижележащего MEK. Исследователи пришли к выводу о необходимости комбинированной терапии: BRAF-ингибитор + анти-EGFR антитело, а иногда и MEK-ингибитор. Это подтвердилось в исследованиях III фазы во 2-3 линиях лечения, где частота ответов достигала 25-30%. Длительность ремиссии остается низкой – 3.5-4 месяца, что указывает на быстрое развитие резистентности. Изучение механизмов резистентности показало появление множественных мутаций в MAP-киназном пути. Решением стала комбинация BRAF-ингибиторов, анти-EGFR антител и химиотерапии в 1-ой линии лечения. Это значительно улучшило результаты: Медиана ВБП: 12 месяцев (очень высокий показатель для КРР). Медиана ОВ: до 30 месяцев (превосходит результаты для KRAS-мутированного КРР). ХТ в 1-ой линии снижает частоту вторичных мутаций и откладывает развитие резистентности. Пациенты дольше остаются на терапии и сохраняют чувствительность к реинтродукции BRAF-ингибиторов при последующем лечении, особенно если без-BRAF-интервал составляет более 9 месяцев. 🔷Новые BRAF-ингибиторы и деградеры Попытки создать "супер" BRAF-ингибиторы, исключающие парадоксальную активацию MEK, пока не привели к значительному улучшению результатов. Деградеры BRAF, запускающие разрушение мутированного белка, показали эффективность только при меланоме, но не при КРР. Далее 👇👇👇