С докладом "Новое в таргетировании BRAF, RAS и MET" выступил Федянин Михаил Юрьевич - р...
С докладом "Новое в таргетировании BRAF, RAS и MET" выступил Федянин Михаил Юрьевич - руководитель химиотерапевтической службы ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, председатель рабочей группы по разработке Клинических рекомендаций RUSSCO, член правления RUSSCO, доктор медицинских наук (Москва) на XII Конференция RUSSCO «Опухоли желудочно-кишечного тракта» 19 февраля 2026 🔷Мутации KRAS Мутация в гене KRAS является одной из наиболее частых в онкологии, достигает 50% при колоректальном раке. Долгое время этот ген считался «непобедимым» из-за множества изоформ и сложности ингибирования его аффинного центра. Несмотря на высокую частоту KRAS-мутаций, рекомендации ESMO по лечению КРР не менялись с 2005 года, когда был зарегистрирован бевацизумаб. Это означает, что 50% пациентов с KRAS-мутацией остаются без новых терапевтических опций в первой линии, кроме дуплетов/триплетов с бевацизумабом. 🔷 Ингибирование KRAS G12C: первые шаги и разочарования Первым успехом стало ингибирование мутации KRAS G12C. Однако в КРР эта мутация встречается редко (всего 3%), а эффективность монотерапии (например, с соторасибом или адаграсибом) крайне низка – 5-7% объективных ответов, в отличие от рака легкого (15-30%). Предклинические исследования показали, что ингибирование KRAS приводит к парадоксальной гиперэкспрессии EGFR и гиперактивации нижележащих молекул MEK и ERK. Это привело к идее комбинированной блокады KRAS и EGFR. 🔷 Комбинированная терапия Комбинация соторасиба с панитумумабом (анти-EGFR) позволила достичь 30% объективных ответов и медианы выживаемости без прогрессирования до полугода у химиорефрактерных пациентов. Это дало надежду на прорыв. 🔷 Провал III фазы исследований Однако последующие исследования III фазы (скорее напоминающие II фазу из-за малого числа пациентов) не подтвердили эти оптимистичные данные. Сравнение соторасиба с регорафенибом или трифлуридином-типирацилом показало улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе высоких доз соторасиба, но не выявило улучшения общей выживаемости (ОВ). 🔷 Механизмы резистентности Быстрая резистентность опухоли к этому классу препаратов объясняется кроссовером (пациенты контрольной группы получали G12C ингибиторы при прогрессировании) и быстрой адаптацией опухоли. Реальная эффективность супернаправленной терапии, даже в комбинации, оказалась низкой. 🔷 Новое поколение ингибиторов KRAS G12C Последующие молекулы 2-го поколения демонстрируют большую эффективность на предклинических моделях, требуя меньших концентраций и обеспечивая более длительное ингибирование нижележащих путей (например, ERK). Многие из них уже изучаются в комбинации с анти-EGFR антителами, достигают 40-60% объективных ответов. Несмотря на улучшение непосредственной эффективности, медиана ВБП остается на уровне 5-7 месяцев, что указывает на быструю адаптацию опухоли. 🔷Ингибиторы KRAS G12D и pan-RAS ингибиторы С прошлого года появились молекулы, способные ингибировать мутацию KRAS G12D. В первую очередь, они изучаются при раке поджелудочной железы, где демонстрируют до 37-40% объективных ответов в монотерапии. Pan-RAS ингибиторы – это препараты, которые выключают молекулы KRAS независимо от конкретной мутации (G12C, G12D, G12V и т.д.). Они также демонстрируют около 37% объективных ответов при раке легкого и поджелудочной железы. 🔷Ограничения при КРР При КРР pan-RAS ингибиторы работают хуже, чем при других нозологиях. Глубина уменьшения опухоли менее выражена, а выигрыш в выживаемости значительно меньше. Поэтому КРР пока остается в стороне от активного изучения этих препаратов. Далее 👇👇👇