Начало 👆👆👆
Начало 👆👆👆 Особенность иринотекана: помимо печеночного метаболизма, SN-38 может обратно активироваться в энтероцитах, что усиливает гастроинтестинальную токсичность у пациентов с UGT1A1. 🔷 Полиморфизм UGT1A1: что это значит? Наиболее известный связан с промоторной зоной гена, где находится повторяющийся участок "ТА". В норме этих повторов 6. Если их 7 или более, активность фермента снижается, что приводит к накоплению SN-38. Чем больше повторов, тем хуже функция фермента. 🔷 Как заподозрить полиморфизм UGT1A1 (Синдром Жильбера)? Идеальный вариант — рутинный скрининг, но в реальности это не всегда возможно. Заподозрить синдром Жильбера (связанный с полиморфизмом UGT1A1) можно по: - анамнезу: пациенты часто знают о повышенном уровне общего билирубина или диагностированном синдроме Жильбера. - б/х анализу крови: повышенный уровень общего билирубина, особенно за счет непрямого (неконъюгированного) билирубина. UGT1A1 участвует в его метаболизме. 🔷 Фенобарбиталовая проба как альтернатива? Для подтверждения, если генетическое тестирование недоступно, существует фенобарбиталовая проба. Фенобарбитал (3 мг/кг в течение 5 дней) индуцирует активность UGT1A1. Если уровень неконъюгированного билирубина снижается, это может указывать на синдром Жильбера. Однако это не рутинная практика и требует дальнейших исследований. 🔷 Интерпретация результатов и рекомендации RUSSCO Как и для DPYD, практические рекомендации RUSSCO (в приложении к рекомендациям по КРР) содержат подробные таблицы, которые помогают онкологам интерпретировать генотипы UGT1A1, оценивать активность фермента и принимать решения о редукции дозы иринотекана. 🔷Дискуссия: вопросы и практические подходы DPYD-тестирование в реальной практике В ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» DPYD-тестирование не проводится рутинно на скрининге из-за отсутствия покрытия ОМС и отказа некоторых пациентов от платных услуг. Однако, при развитии непрогнозируемой тяжелой токсичности (G3, G4) на фторпиримидины, пациентов стараются направлять на тестирование. Из опыта: было выявлено 5 пациентов с гомозиготной мутацией DPYD (полное противопоказание к фторпиримидинам) и 3 с гетерозиготной. Это подчеркивает, что проблема не так редка, как кажется. 🔷Функциональные тесты вместо генетики? Поднят вопрос о возможности использования функциональных тестов (например, соотношение уридина и дигидроуридина) для оценки активности фермента DPYD, что может быть дешевле и проще, чем генетический скрининг. Это направление считается перспективным для исследований, так как позволит скринировать больше пациентов, если будет показана корреляция с генетическими мутациями. 🔷 Редукция дозы с первого курса: превентивная мера? Предложение начинать терапию с редуцированных доз (например, иринотекана или капецитабина) для всех пациентов, чтобы снизить риск токсичности. Однако, это спорный подход. Для иринотекана: существующие исследования показывают, что при мутации UGT1A1 даже максимально переносимые дозы ниже стандартных. Полная отмена не требуется, но редукция на 25% при синдроме Жильбера оправдана. Для фторпиримидинов (DPYD): при гомозиготных мутациях даже небольшая доза может быть фатальной. Редукция дозы для всех может снизить эффективность терапии для пациентов с нормальным метаболизмом. 🔷Оптимальный подход: стратификация риска Вместо поголовной редукции дозы, более целесообразным считается тестирование наиболее уязвимых групп пациентов. Например, для пациентов старше 70 лет, где токсичность может быть более смертельной (быстрая дегидратация при мукозите), рекомендуется скрининг на DPYD и UGT1A1. Для капецитабина существуют режимы с фиксированной низкой дозой (например, 3 таблетки 2 раза в день, 7 дней приема, 7 дней перерыв), которые показали равную эффективность при некоторых опухолях ЖКТ и молочной железы, что может быть вариантом для ослабленных/пожилых пациентов. Видео доклада https://vkvideo.ru/video-33273102_456239899?sh=4 #DPYD #UGT1A1